引
“你是否也曾听过‘风湿’这个词，却总觉得它朦朦胧胧，好像只和老年人与阴雨天有关？直到最近的一堂课，才彻底颠覆了我的这个刻板印象。原来，它是一大类疾病的统称，可能侵袭任何人，从关节到皮肤，甚至到内脏……这让我迫不及待地想深入了解它。”
抗原-抗体交叉学说
- 第一步：感染
患者感染了某些特定的病原体，最常见的是A组乙型溶血性链球菌。这种细菌表面有一种特殊的蛋白质，称为“M蛋白”，作为抗原，激发了人体的免疫系统。
- 第二步：产生抗体
人体的免疫系统针对链球菌的M蛋白，产生了特异性的抗体，目的是清除这些细菌。
- 第三步：交叉反应（核心环节）
问题在于，链球菌M蛋白的某些结构（抗原表位）与人体自身组织，特别是心脏、关节、皮肤和神经组织的某些蛋白质结构非常相似。这就是“分子模仿”或“交叉抗原性”。
- 第四步：免疫系统攻击自身
当免疫系统产生的抗体去攻击链球菌时，由于结构相似，这些抗体“敌我不分”，也错误地识别并攻击了人体自身那些结构相似的组织。这种“交叉反应”导致了炎症和组织损伤，从而引发风湿热的种种临床表现，如心脏炎、关节炎、舞蹈病等。
总结： 这个学说解释了为什么一个细菌感染（如链球菌性咽炎）好了之后，会引发一个看似不相关的、攻击全身多器官的自身免疫性疾病（风湿热）。
我的分析&见解-1
课上讲述风湿病还会导致绒毛心，但在日常生活中我看到的老年人并没有太在意，其会不会导致风湿病进一步发展累及其他器官…
而且，感觉身边老一辈甚至是年轻人类风湿发病率特别高，网上常调侃：“膝盖是天气预报。”
- 常见但易忽视的早期症状：
- 间歇性关节痛：不是持续的剧痛，而是“时而好时而坏”，常被误认为是劳累、受凉或“老了”。
- 晨僵：早上起床时关节僵硬，活动后才能缓解。很多人觉得是“没睡醒”或正常现象。
- 轻微疲劳、低热：不明原因的疲倦、乏力，偶尔低烧，容易被当作感冒或亚健康。
- 轻微皮疹：时隐时现的皮疹，可能不被重视。
- 口干、眼干：觉得是喝水少或看屏幕多。
- 为何会被忽视？
- 非特异性：这些症状太普通了，很多其他情况也会引起。
- 间歇性：时好时坏，在“好”的时候，患者会认为已经自愈，不再就医。
- 缺乏客观指标：早期检查时，血沉、C反应蛋白等炎症指标可能正常或仅轻度升高，甚至类风湿因子也可能是阴性。
- 忽视的后果：
当这些“轻微”信号被忽略，体内异常的免疫炎症反应并不会停止。它会持续攻击身体，最终可能导致：
- 关节不可逆损伤：软骨侵蚀、骨质破坏，导致关节畸形和功能丧失。
- 多系统受累：攻击肺部（间质性肺炎）、心脏（心包炎、心肌炎）、肾脏（蛋白尿、肾衰竭）、血管（血管炎）等，这时就构成了“在其他方面的风湿性病变”，治疗起来将更加复杂和困难。
自身免疫性疾病（如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮）患者发生缺血性中风的发病机制阐述如下。首先，动脉粥样硬化是一种免疫介导的炎症过程[21]。自身免疫性疾病发病机制中的系统性炎症与血管动脉粥样硬化相互作用并加速其进程[22]。这一机制与我们观察到的现象一致，即自身免疫性疾病病程较长的患者中风发生率更高[23]。其次，内皮功能障碍是早期动脉粥样硬化发生的关键病理过程。系统性自身免疫性疾病患者的内皮功能受损[24,25]。第三，传统心血管危险因素在系统性自身免疫性疾病患者中更为普遍[25]。最后，用于治疗自身免疫性疾病的药物可能在增加动脉粥样硬化风险中起到一定作用。非甾体抗炎药与心血管风险和中风增加相关[26,27]。糖皮质激素已被证明与较高的心血管风险有关，这可能是体重增加、血脂不良改变、胰岛素抵抗和糖尿病所导致的结果[28]。
与Sodergren等人（比值比=2.6）和Semb等人（比值比=1.6）关于类风湿关节炎患者中风风险的研究相比，我们的研究揭示了较低的风险比（1.38）[12,13]。除种族差异外，较低的风险可能源于我们的研究设计在风险比分析中控制了混杂因素。类风湿关节炎的全身性炎症对内皮有直接影响，并使患者易出现加速的动脉粥样硬化[24,29]。既往研究表明，细胞因子、趋化因子、自身抗体（如氧化低密度脂蛋白）和基质金属蛋白酶是动脉粥样硬化的致病因素[30,31,32,33,43]。此外，吸烟是类风湿关节炎和中风的共同危险因素。而且，类风湿关节炎可累及心脏瓣膜结构并导致房颤，而房颤是中风的一个有充分证据的危险因素[34]。
Liou, TH., Huang, SW., Lin, JW.等.风湿病患者卒中风险：一项全国性纵向人群研究. Sci Rep 4 , 5110 (2014). https://doi.org/10.1038/srep05110
类风湿关节炎作为代表性风湿病，全球患病率估计在 0.24%-1% 。其发病是遗传易感性与环境、生活方式等多因素共同作用的结果
风湿病流行病学 UpToDate
主流治疗途径
1. 抑制炎症（治标，快速控制症状）
糖皮质激素：如泼尼松。强效抗炎，但长期使用副作用多，通常作为桥梁过渡。
非甾体抗炎药（NSAIDs）：如布洛芬、塞来昔布。快速减轻疼痛和炎症，但不改变病程。
2. 免疫抑制与调节（治本，控制病情发展）
传统改善病情抗风湿药（csDMARDs）：如甲氨蝶呤、来氟米特。它们是治疗的基石。它们能广泛抑制免疫细胞的增殖和活化（包括T细胞、B细胞），从而从上游减少抗体的产生和炎症因子的释放。甲氨蝶呤是许多风湿病的锚定药。
3. 靶向生物制剂和小分子药物（精准打击）
- B细胞靶向治疗：
- 利妥昔单抗：这是一种直接针对B细胞表面标志CD20的单克隆抗体。它能精准地清除成熟的B细胞，从而大幅减少自身抗体的产生。主要用于治疗类风湿关节炎、血管炎等。
- 细胞因子靶向治疗：
- TNF-α抑制剂（如依那西普、阿达木单抗）、IL-6抑制剂（如托珠单抗）等。这些抗体不直接攻击B细胞，而是中和B细胞等产生的致病性炎症因子，阻断炎症信号的传递。
- 针对T/B细胞共刺激信号：
- 阿巴西普：能阻断T细胞和B细胞之间的“第二信号”（共刺激信号），没有这个信号，T细胞无法有效激活B细胞，从而抑制B细胞产生抗体。
- 小分子靶向药：
- JAK抑制剂（如托法替布、巴瑞替尼）：在细胞内部阻断炎症信号的通路，作用更广泛但仍有针对性。
兴趣研究方向
核心靶点：抗原递呈细胞与T细胞的相互作用
在非感染（即自身免疫）情况下，自身抗原被抗原递呈细胞（主要是树突状细胞、巨噬细胞、B细胞）处理并递呈给T细胞，这是启动异常免疫应答的关键第一步。这个过程主要涉及两个信号：
- 第一信号：抗原递呈细胞表面的MHC-Ⅱ类分子-自身抗原肽复合物与T细胞受体（TCR）结合。
- 第二信号（共刺激信号）：抗原递呈细胞表面的CD80/CD86与T细胞表面的CD28结合。
如果只有第一信号而没有第二信号，T细胞不会被激活，反而会进入失能（anergy） 状态。这正是干预的黄金节点。
靶向共刺激信号
代表药物：阿巴西普
机制：它是一种CTLA-4-Ig融合蛋白。CTLA-4与CD28结构相似，但亲和力更高。阿巴西普会“冒充”CTLA-4，抢先与抗原递呈细胞上的CD80/CD86结合，从而阻断了CD28与CD80/CD86的结合。
效果：相当于在T细胞和抗原递呈细胞之间“拆CP”。即使第一信号（MHC-TCR）正常发生，由于缺少了第二信号，T细胞无法被完全激活，进而导致下游的B细胞活化和抗体产生等一系列反应被抑制。
定位：这是在抗原递呈环节进行阻滞的典范，主要用于类风湿关节炎等。
我的见解
价格水平：在中国，阿巴西普（商品名：恩瑞舒®）上市初期，年治疗费用通常在数万元至十数万元人民币不等，具体取决于用药剂量和频率。这个价格对于普通家庭而言是沉重的负担。甲氨蝶呤是全球公认的治疗类风湿关节炎的锚定药，性价比高，能有效调节免疫和抗炎。但其作用机制：它通过抑制二氢叶酸还原酶，干扰细胞内DNA和RNA的合成，从而抑制增殖活跃的免疫细胞。所带来副作用：正因为上述机制，它可能带来骨髓抑制（白细胞、血小板减少）、肝毒性、口腔炎、腹泻等副作用。长期用药还需关注咳嗽、气短甚至肺纤维化等肺损伤风险。不过，在医生严密监测下，多数副作用是可防可控的。能否有一种药物药效又好，价格又亲民呢？这是我正在试图探究的问题。
未来探究方向
重点关注以下几个方面，这些领域可能会在未来改变风湿病的临床实践：
- 关注细胞疗法的转化医学：特别是CAR-Treg疗法，它代表了从“抗炎”到“免疫重置”的范式转变。
- 深入学习AI在临床决策中的应用：了解AI如何帮助医生在复杂的症状和检查结果中做出更准确的判断。
- 理解共病管理的重要性：未来的治疗会更加强调全身健康，例如，通过管理体重和代谢问题来改善风湿病本身。
结语
我仅作为一名大二学生理解是浅薄的，尽最大可能去理解这方面内容，我的内容大抵是抛转引玉了吧。这方面我还需要学习和走很长的路。谢谢你能完整读完我的鄙见。
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